国产创新药出海迎来又一里程碑

当地时间2月28日，传奇生物的西达基奥仑赛（cilta-cel，研发代号：LCAR-B38M）美国上市申请（BLA）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗成人复发/难治性多发性骨髓瘤（MM），成为中国首个获FDA批准的细胞治疗产品，及全球第二款获批靶向BCMA的CAR-T细胞免疫疗法。据悉，西达基奥仑赛的定价为46.5万美元。

CAR-T疗法主要是通过基因工程技术，人工改造肿瘤患者的T淋巴细胞，在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T细胞，再将其回输入患者体内用以攻击癌细胞，进而达到治疗疾病的目标。与传统的化疗、放疗、靶向等肿瘤治疗方向相比，CAR-T疗法让肿瘤有了治愈的可能，更有说法称其为“神药”。

传奇生物的CARVYKTI是一款具有两种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）单域抗体的嵌合抗原受体 （CAR） T细胞免疫疗法，以一次性输液的方式给药，推荐剂量为每公斤体重0.5-1.0×106个CAR-T细胞。

此次CARVYKTI的获批主要基于关键性临床1b/2期 CARTITUDE-1研究结果。研究数据显示，Cilta-cel在既往接受过四种或者以上治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出高达98%的总缓解率。

公开资料显示，全球已经有7款CAR-T疗法获批，其中有两款在中国获批，包括复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液，均于2021年获批，因此2021年被称为中国CAR-T疗法商业化元年。传奇生物的西达基奥仑赛在国内还处于临床阶段，于2020年8月在中国被纳入“突破性治疗药物”。

未来5年，所有的血液肿瘤有望通过CAR-T疗法治愈

近年来，细胞科技在抗癌道路上取得了很大的进展，基于免疫细胞的CAR-T疗法被认为是人类攻克癌症的新里程碑。

2019年，在腾讯科学WE大会开幕前夕，权威癌症免疫学家、美国艺术与科学院院士、Carl June接受了媒体的采访。在采访中，他表示世界上10%的癌症是血液癌症，90%是固体瘤，像肺癌、胃癌等。他预测在5年之内，所有的血液肿瘤都可以通过CAR-T疗法进行治愈。

今年2月，Carl June教授团队又发布了一项重大发现：

CAR-T疗法的效果可以持续10年

在这项最新分析中，研究人员观察到了CAR-T细胞随时间的演变，两例患者抗白血病反应有两个不同阶段：初始阶段以CD8+或CD4−CD8−Helioshi γδ CAR-T细胞为特征，随后在接下来的几年中，增殖性CD4+ CAR-T细胞群占优势。CD4+ 辅助性T细胞可以作为免疫记忆的一种形式，它们继续显示出肿瘤细胞杀伤特性并持续增殖。这是CAR-T细胞抗癌功效的一个标志，即在体内存活和扩增的强大能力。这两种不同类型的T细胞在CAR-T细胞群中的比例最初是动态的，但在9年后它们转化为稳定的辅助性T细胞群。

单细胞多组学分析揭示受试者1在9.3年时的CAR-T细胞克隆性扩增、增殖和激活状态。（来源：Nature）

CD4蛋白由CD4基因编码。CD4+T辅助细胞是白细胞，它们是免疫系统的重要组成部分。在其中一例患者中，CD4+细胞在输注后第1.4年时占CAR-T细胞的97.5%，然后从 3.4年到最新时间点（9.3年）超过99.6%。在第二例患者中，CD4+细胞在输注后7.2年占CAR-T细胞的97.6%。CD4+细胞在两例患者CAR-T细胞群中都占绝对优势，这一令人惊讶的发现促使研究人员重新思考CD4+T细胞可能在这些时间点对表达CD19细胞的细胞毒性起主要作用。强烈上调的抗原介导的信号通路，GZMK、GZMA 、PRF1的上调，以及这些细胞对CD19刺激的功能表征，支持了这一观点。

免疫学家正在猜测这些观察结果对于CAR-T细胞在体内的进化可能意味着什么，以及为什么它们对一些患者的作用如此显著。也许CD4细胞中的CAR有什么特别之处，使T细胞在这么多年后仍能发挥功能。也许拥有一个可以在不同类型（包括CD4、CD8和γδ T细胞）之间切换的灵活CAR-T细胞群是很重要的。

左：Doug Olson 在接受CAR-T细胞疗法10多年后与家人一起庆祝75岁生日；右：首位接受CAR-T细胞疗法临床试验的患者Bill Ludwig 与Carl June。（来源：Penn Medicine）

文章作者之一，宾夕法尼亚大学医学博士David L. Porter说：“CAR-T细胞疗法对特定的白血病和淋巴瘤非常有效，我们期待在这些癌症上继续努力，同时通过该领域的研究观察它们对实体瘤的影响，以在未来几年看到更多的发展。”

免疫细胞治疗的全新时代

CAR-T的出现，虽然让我们在医学顶级难题肿瘤面前又增加了很多勇气和信心，也让“精准医疗”的概念又提升到了全新的高度，但是高昂的价格却让很多患者望而却步。

而CAR-T细胞疗法之所以昂贵，一方面是这种药无法批量生产，制造成本就占到售价的70%-80%以上，另一方面研发成本高、消费群体相对有限，也是药品价格居高不下的主要原因之一。虽然在我们国家，商业保险已将CAR-T免疫细胞疗法纳入自己的产品保障范围之内，但目前相关的保险条例仍然在探索阶段。

大量的临床案例证明，提前存储癌前健康的免疫细胞，能大大提高细胞疗法的成功率、改善患者的预后。因为今天的细胞永远比明天好，预存健康的细胞，就是未来治愈的希望。

细胞治疗具有一次输注长期起效的特点，可以使得患者的生活质量相比过去有较大的提升。以免疫细胞治疗为核心的再生医学，将成为继放化疗、手术治疗后的另一种癌症治疗途径，免疫细胞治疗的全新时代已经来临！

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