衰老是人类无法回避的旅程。

人从出生的那一刻起，衰老就已经伴随着我们了，这是一种复杂的自然现象，是身体各部分器官系统的功能逐渐减退的过程。

大量的临床研究表明，向衰老机体中注入年轻机体的血液，可在一定程度上促进衰老机体的干细胞功能恢复，是衰老机体呈现年轻状态。相比之下，使用补充MSCs（间充质干细胞）对抗机体老化则较为简单与成熟。

近期发表在国际期刊《Biology》上的一篇综述再次表明，MSCs移植，可能是一种很好的抗衰老策略，具体内容看下文。

2019年至2050年间，64岁以上的人口数量将达到15亿以上，换句话说，在30年内，世界上六分之一的人将被视为“老年人”。在65岁时，患神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、癌症、骨质疏松症和骨关节炎等疾病的风险会增加。老龄化正在增加医疗保健的负担，尤其是在那些长寿的国度。

事实上，尽管现代社会和医学取得了公认的进步，但生物时代并没有在同等维度上发展。相反，预期寿命的增加往往伴随着发病率的增加。所有这一切都导致社会中越来越多的人需要新的治疗选择，经济资源和医疗科学信息的可及性，正在提高人们对更好生活质量的期望。在这种背景下，再生医学范式的出现可以应对人们向往更健康长寿的挑战。

本文笔者讨论了MSC（间充质干细胞）在组织稳态中的调节作用、在衰老和相关疾病中的改变，以及它们作为新治疗策略基础的可能价值。

不仅从心理和社会的角度，而且从生物学的角度来看，衰老都是一个复杂的过程。事实上，现有的对老化的定义都不符合这个复杂的过程。

有几个表征老化的特征。包括基因组不稳定、表观遗传改变、端粒损耗、代谢功能障碍、蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍、干细胞耗竭、细胞衰老和细胞间通讯改变。衰老是持续的内源性和/或外源性应激的结果，包括氧化应激、复制耗竭、化学物质或辐射。这些有害条件影响成年体细胞，诱导细胞周期停滞以及对坏死、自噬或细胞凋亡引起的细胞死亡的抵抗。所有这些可能共同导致复制衰老状态（图1）。

△ 图1，老化的标志。

当DNA复制时，端粒会缩短。导致不可逆的增殖受限，称为复制衰老。这个过程与癌基因诱导的衰老密切相关。癌基因（如RAF、MEK、细胞周期蛋白E和BRAF）的激活和/或过表达不仅会促进衰老，而且还是肿瘤发生的必要步骤。应激诱导的过早衰老可能是由于多种刺激，例如机械应力、缺氧、渗透压、高葡萄糖浓度、电离辐射、热休克和活性氧 (ROS)。关于后一种刺激，ROS 和抗氧化剂产生的失调会导致DNA和蛋白质损伤，以及线粒体功能障碍，从而影响衰老。

与衰老相关的另一种机制是自噬。这种生理过程是维持细胞稳态所必需的。通过自噬去除细胞损伤成分（如蛋白质和线粒体）来防止与年龄相关的细胞损伤。然而，随着年龄的增长，自噬效率逐渐下降。

导致基因沉默的组蛋白调控表观遗传修饰也与细胞衰老密切相关。所有这些衰老过程都会导致细胞形态学变化，其特征是应力纤维扁平化、细胞核增大和大分子积累引起的空泡化。值得一提的是，SASP通过在衰老细胞中产生自我延续的细胞内信号转导回路，导致亚临床炎症。

免疫衰老和炎症衰老是老年人疾病的主要原因，例如慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病、感染和癌症，是较高的发病率和死亡率的潜在风险因素。大多数与年龄相关的疾病都有相似的炎症发病机制。此外，炎症衰老可能会加剧这些疾病过程及其发病率。这种常见的炎症性疾病包括动脉粥样硬化、高血压和心肌梗塞、阿尔茨海默病、帕金森病、类风湿性关节炎和 II型糖尿病。

由于免疫力下降，年龄较大的人群也更容易感染大流行的致病病原体。此外，有强有力的数据表明老年人感染的发病率更高。但值得注意的是，老年人具有更高的自身免疫性，其特征是循环调节T细胞 (Treg) 水平高和 CD4/CD8 比率降低，这导致感染和癌症的易感性失衡。另一方面，由于免疫系统功能障碍，疫苗对老年人群的有效性也在下降。

MSC的多重作用，取决于它们的起源和/或异质性，表明在控制组织调节方面发挥着关键作用，而这种调节能力在一些与年龄相关的疾病中被削弱。越来越多的证据表明MSC参与了有助于组织稳态的细胞间信号“传导”。事实上，MSC的减少或功能障碍与炎症和退行性基础疾病有关，例如糖尿病 (DM)、类风湿性关节炎 (RA) 或系统性红斑狼疮 (SLE) 。

综上，间充质（基质）干细胞可能是合适的术语。由于免疫原性低，MSC已被安全地应用在自体或同种异体移植治疗中。在移植物抗宿主病（GVHD）、克罗恩病（CD）、糖尿病（DM）、多发性硬化症（MS）和心肌梗塞（MI）等多种疾病的治疗上，MSC主要通过旁分泌方式释放可溶性因子（生长因子和细胞因子）来起到效用。

MSC 衍生的分泌产物（细胞外囊泡（外泌体和微泡）和凋亡小体）具有抗炎、再生和抗氧化应激，以及抗肿瘤、抗纤维化和抗菌作用，这可能对衰老和与年龄相关的疾病产生积极影响。

大多数研究认为MSC主要通过旁分泌方式（而不是直接的细胞间接触）作用于免疫系统 。MSC分泌可溶性因子，产生免疫调节作用，如TGF-β、肝细胞生长因子（HGF）、前列腺素E2（PGE2）、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）、一氧化氮（NO）、干扰素-γ（ IFN-γ）、IL-2 和 IL-10。因此，MSC 会对所有类型的免疫细胞产生免疫调节作用：

(i) 抑制 T 细胞的增殖并减弱其功能；(ii) 影响B细胞，减少其成浆细胞形成并诱导调节性B细胞 (Bregs); (iii) 将单核细胞 (M0) 极化为抗炎M2表型，并将M1巨噬细胞重新编程为 M2表型；(iv) 抑制NK的增殖及其细胞毒性；(v) 抑制树突状细胞 (DC) 的分化和迁移。

MSC 产生许多有助于组织再生的活性因子。这些因子包括ECM蛋白（MMP-1、-2、-3、-7；TIPM-1 和 2、弹性蛋白、胶原蛋白、层粘连蛋白和 ICAM）、生长因子（TGF-β、HGF、EGF、KGF、FGF、 VEGF、PDGF、GF-1、NGF-3、BNDF、I G-CSF 或 GM-CSF）和炎症蛋白（MCP-1、PGE2、IL-1、-6、-8–11、-13）。

发挥再生作用的另一种机制是血管生成。MSC分泌分子因子刺激内皮细胞的增殖和迁移。这些因子包括 VEGF、ANG-1 y 2、PDGF、TGF-β1、TGF-α、EGF、FGF、CXCL5、MCP-1 和 MMP。

然而，这些因子的分泌在衰老的MSC中减少。相反，衰老的MSC会产生高水平的抗血管生成因子（血小板反应蛋白 1 (TBS1) 和纤溶酶原激活物抑制剂 1 (PAI-1)）。另一方面，在多项体内和体外研究中，有数据支持MSC可以促进神经再生和改善神经状态的观点。

MSC表达抗氧化酶，例如抗氧化剂谷胱甘肽 (GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶 (Gpx)、SOD1、SOD2 和过氧化氢酶 (CAT) ，以及去乙酰化酶 (SIRT) 和热休克蛋白70 (HSP70)。因此，体外研究证明了MSC对免疫细胞、成纤维细胞、骨骼肌细胞、内皮细胞、心肌细胞、肾细胞、肝细胞、胰岛细胞、神经胶质细胞和神经元的抗氧化作用。

此外，MSC 的这种保护作用也通过对衰老、缺血性损伤、糖尿病、胃肠道炎症、感染以及放疗或化疗引起的认知障碍的体内研究得到证实。MSC通过抑制活性氧清除自由基、促进内源性抗氧化防御和改变线粒体生物能量学而具有抗氧化作用。

衰老是公认的与癌症发展高度相关。事实上，65岁以上人群的癌症发病率要高出10多倍 。据估计，尤其是40%的65岁以上的人会患癌症。此外，众所周知，抗癌疗法的副作用会随着年龄的增长而增加。几项研究表明，MSC的促肿瘤或抗肿瘤作用取决于它们的组织来源和肿瘤类型。起源于子宫的MSC可能成为癌症治疗的良好候选者。

MSC分泌大量细胞因子，诱导乳腺癌细胞体内肿瘤生长的抑制，如IL12、IFN-α、CXCL10、LAP、DKK-1/3、TRAIL、TNFSF14（也称为 LIGHT）和FLT-3 配体。MSC 的抗肿瘤作用也可能部分与TIMP-1和TIMP-2相关，存在于它们的分泌体中 。这可能是由于MMPs的抑制，这与癌细胞侵袭力的丧失有关。

已有研究发现来自人类UC-MSC的EV抑制膀胱癌细胞的发展，而来自AD-MSC的外泌体 miRNA 抑制卵巢癌细胞的增殖。如果考虑到癌细胞比正常细胞更多内化的EV，那么这一切都是非常相关的。

纤维化效应包括ECM蛋白的积累，例如胶原蛋白I、胶原蛋白III和纤连蛋白。这种情况是炎症、氧化应激和衰老等相关机制的结果。体内研究的数据显示，脐带MSC分别通过分泌 MMP-1、VEGF和HGF对骨骼肌纤维化或肾或肝纤维化具有抗纤维化作用。

除了由于与衰老相关的机制而易受感染外，微生物组在生物体任何部分的作用都可能导致炎症衰老。随着年龄的增长，共生的有益微生物和有害微生物之间会出现失衡，尤其是在肠道中。在这种情况下，MSC表达干扰素 (IFN) 及其受刺激基因 (ISG)，包括CCL2、IFI6、PMAIP1、p21/CDKN1A、ISG15和SAT1以调节菌群稳态。

此外，ISG家族的成员可以在病毒穿过脂双层之前预防病毒感染。MSC通常对病毒感染有抵抗力，也可能通过分泌抗菌肽直接发挥作用。这些具有10-150个氨基酸的小效应分子，如导管素、防御素、胱抑素 C、弹性蛋白和脂质运载蛋白2，可能会破坏微生物膜的完整性并抑制它们的蛋白质、DNA或 RNA合成。然而，主要的作用机制是导管素的裂解产物，它具有广泛的抗菌、抗真菌和抗病毒活性。IL-10、IDO、IL-17和前列腺素E2 (PGE2) 是MSC分泌的其他具有抗菌活性的蛋白质。